Die Kathedrale Santa Maria la Menor gilt als die älteste Kathedrale der Neuen Welt (Primada de America). Der Grundstein wurde 1523 gelegt. Fertiggestellt wurde das Gotteshaus im Jahre 1540. Santa Maria la Menor ist eines der ältesten noch bestehenden Gotteshäuser in Amerika.
Die Kathedrale befindet sich am Parque de Colón, der am Ende der Fußgänderzone Calle El Conde liegt. Der Parque de Cólon ist ein kleiner gepflasterter Platz, in dessen Zentrum ein Kolumbus-Denkmal steht. Zu Füßen von Kolumbus liegt übrigens Anacaona, die Herrscherin der Tainos.
Die Kathedrale ist nicht besonders prunkvoll und wirkt eher schlicht. Dies ist sicherlich auch auf zahlreiche Plünderungen durch Piraten zurückzuführen. So wurde Santo Domingo z.B. 1586 von Sir Francis Drake geplündert und für etwa einen Monat besetzt, bis die Bürger von Santo Domingo alle ihre Wertgegenstände herausgegeben hatten.
1877 wurden in der Kathedrale die Gebeine von Christoph Kolumbus (span. Cristobal Colón) gefunden, die inzwischen aber im Faro a Colón beigesetzt wurden.